乙型肝炎病毒——何日摆脱萦绕国人的梦魇

标签: 医学 HBV 乙型肝炎 乙肝 乙肝病毒 | 发表时间:2011-09-08 22:32 | 作者:箫汲 zhe
出处:http://songshuhui.net

长久以来,乙型肝炎病毒(HBV)一直如缠绕在国人身边阴魂不散的梦魇,无数人家因乙肝及其并发症负债累累、家破人亡;无数年轻人因为身带乙肝病毒而被就职单位拒之门外;无数父母因为孩子感染乙肝而内疚不已,在心中暗自流泪。事实上,乙型肝炎病毒破坏的家庭恐怕已经难以用亿万来计数了。截至2005年[1],估计全世界有3.5亿慢性乙型肝炎病毒携带者,有大约20亿人正在或曾经遭受乙肝病毒的感染。而在中国,截至2009年[2],估计全国至少有7.2%的人携带乙肝病毒,有34.1%的人现在或曾经感染过乙肝病毒。结合中国巨大的人口基数,全国可能有近1亿人携带乙肝病毒,而有4亿多人曾经或现在感染过。

这些触目惊心的数字除了令人肝颤以外,也引人思索。众所周知,乙肝病毒的传播途径虽然与艾滋病颇为类似,但不同的是,目前已经有效果非常好的疫苗可以预防乙肝,而艾滋病却仍缺乏有效的疫苗来防治。事实上,中国早在1992年就已经将乙肝疫苗纳入计划免疫了,那么多年过去了,为什么中国的乙肝发病率还是高的离谱呢?

要解答这个问题,首先让我们来复习一下什么是乙型肝炎病毒吧。

看不见,摸得着的病毒

乙肝病毒是一种DNA病毒,病毒的表面覆盖一层蛋白和脂质外壳,由于这层壳里的蛋白能刺激人体产生抗体,所以也被称为“乙肝表面抗原(HBsAg)”,剥去这层表壳,还有一层内壳,上面的蛋白叫“乙肝核心抗原(HBcAg)”,再剥去这层内壳,就是作为病毒核心的DNA了。上述这两种“乙肝抗原”,再加上乙肝病毒在肝细胞里大量复制时释放的e抗原(HBeAg),是人们赖以发现乙肝病毒蛛丝马迹的重要线索。虽然乙肝病毒直径只有42纳米,用寻常的光学显微镜根本无法发现,但是通过检测三种抗原就能使它们无所遁形。

这三种抗原还各有特点。HBsAg由于位于病毒的最表层,因此如果病毒藏在人体内,这种抗原也最易于被侦测到,它成为检测病毒存在与否的最敏感的指标。而HBeAg是乙肝病毒在人体内大量复制时的产物,因此它也成为人体内病毒量大、传染性强的一个象征。而HBcAg作为病毒内壳的主要成分,常常处于外壳的保护下,用目前的技术手段很难被检测到,用来检测病毒存在的敏感度远远不如HBsAg,所以不作为通常医生用来使病毒现形的法宝。

找寻乙肝病毒的蛛丝马迹,既然用得上三大抗原,那必定会有相应的三大抗体。在人体内,抗原与抗体之间就好像钥匙和锁的关系一样,一种抗原往往只能对应一种抗体,科学家们对它们的命名倒也简单,Ag是抗原的意思,那么HBsAg对应的抗体就叫抗-HBs,相应的,HBeAg对应抗-HBe、HBcAg对应抗-HBc。抗体在人体中除了具有针对性的清除抗原、对抗入侵者的作用之外,也能成为帮助医生找到病毒的重要法宝。

在遭受感染时,人体产生针对性的抗体,而当感染清除以后,人体为了记住病原体的样子,会把相应的抗体保存下来。因此,抗原是病毒正存在于人体内的证据,而抗体则代表病毒曾在人体内留下的痕迹。其中抗-HBc有着尤为重要的意义,因为HBcAg虽然隐藏的很好,但是人体对它的记忆力却最强大,即使在病毒被人体清除很久以后,仍然能找到抗-HBc的踪迹。换言之,抗-HBc是代表患者曾经感染过乙肝病毒最为强大的证据。

因此,我们就有了HBsAg、抗-HBs,HBeAg、抗-HBe,还有孤零零的抗-HBc,作为医生手中强力的武器。虽然很难直接观察到这些小家伙,但是这些强有力的间接观察手段却可以让乙肝病毒无所遁形。这一套武器的统称,就是人们俗称的“两对半”。

“大三阳”和“小三阳”

作为一个病人,拿到“两对半”的化验报告,最关心的问题就是“我有没有大三阳或者小三阳?[3]”所谓“大三阳”指的是HBsAg、HBeAg、抗-HBc阳性;“小三阳”指的是HBsAg、抗-HBe、抗-HBc阳性而HBeAg则阴性。看过上述对“两对半”介绍的读者,相比很容易就能自己判断出“大三阳”和“小三阳”各自代表什么意义了吧?

表1.乙肝病毒抗原抗体检测

HBsAg HBs HBeAg -HBe -HBc
“大三阳” + +/- + +/- +
“小三阳” + +/- - + +
既往感染/注射疫苗后 - + - - -

“大三阳”和“小三阳”的共同点是HBsAg、抗-HBc阳性,代表体内存在病毒,而且人体对病毒有反应。两者的不同点在于,“大三阳”的HBeAg是阳性的,代表病毒正在人体内大量复制,传染性非常强。而“小三阳”的HBeAg阴性,说明病毒的复制并不活跃,因此其传染力也非常弱。

经此探讨,“大三阳”和“小三阳”最最重要的区别也就呼之欲出了:“大三阳”患者是现症乙肝病毒感染者,具有很高的传染性,非常容易将病毒传染给他人;“小三阳”患者体内虽然也有病毒,但是病毒的量比较少,而且还处于休眠中,感染力弱。也就是说,“大三阳”患者必须注意隔离,防止将自己身上的病毒传染给别人,而“小三阳”患者虽然也有传染性,但是传染性微弱,基本上可以过正常人的生活,甚至可以尝试生育。

除了“大三阳”和“小三阳”,“两对半”也可以有其他的阴性阳性组合,例如所有抗原阴性、所有抗体阳性代表近期有病毒感染,目前正处于恢复期;仅有抗-HBs阳性代表以前感染过乙肝病毒,或者正处于疾病的窗口期;仅有HBsAg阳性代表病毒的无症状携带者等等。诸位读者要想知道自己的“两对半”结果的特定阳性组合的意义,可以咨询你的家庭医生,或者是就近的传染科或消化科医生。

疫苗的诞生——人类的阶段性胜利


乙肝病毒感染人以后,会潜入肝脏细胞的细胞核,在那里有它们需要的DNA转录酶,在酶的帮助下,病毒的DNA得以转录、翻译、合成蛋白质,并且在病毒合成的蛋白质的帮助下完成病毒DNA的复制。在这个过程中,肝脏细胞表面会表达病毒的蛋白质,即病毒抗原。人体内的免疫细胞可以识别这些抗体,继而发挥杀伤效应,杀灭被感染的肝细胞。因此在病毒感染时,肝细胞实际上是被人体的免疫系统自己杀死的,而不是直接被病毒所杀害。这导致了一个结果——如果病毒侵入人体时复制的过多、过快,或者是受感染者的免疫功能太强,那么肝细胞就会死的很快,引起急性肝炎,甚至急性爆发性肝炎,危及生命。不过好消息是,在免疫系统狂风暴雨般的轰炸下,如果病人能够挺过急性肝炎期,那他体内的病毒很有可能会被完全清除掉,只有极少数会转为慢性。

但是对于大多数免疫力不那么强的人,尤其是一出生即因为母婴传播感染的婴儿而言,乙肝病毒对人体的损害不会来的那么剧烈,而是呈一个缓慢的、渐进的过程。只有在很少的情况下,病毒可以在长期的割据战中被完全清除掉。新生儿感染者中,约有95%会发展为慢性乙肝、或乙肝病毒携带者。在这种情况下,病毒的DNA会插入到宿主的DNA里,成为肝细胞的一部分,并且缓慢、持续,但是少量的生产新的病毒。此时,因为病毒已经成为宿主细胞的一部分,再想把病毒清除干净就是几乎不可能的事情了。现有的抗病毒的治疗手段仅仅能使这些人体内的病毒量控制到现有手段难以检测出的地步,却很难完全将病毒清除,达到“治愈”的水准。

相对事后亡羊补牢,事前预防感染是最有效的控制乙肝病毒传播的手段。乙肝病毒的主要传播途径和HIV非常类似,即血液、母-婴和性传播,但是针对乙肝病毒,除了可以采用针对HIV的预防手段以外,人们还有一个强有力的武器——乙肝疫苗。

人类研发乙肝疫苗的速度很快,从1963年Blumberg第一次在澳大利亚土著身上发现乙型肝炎,到1981年,仅仅不到20年间,就职于著名的疫苗公司默克(Merck)的科学家Maurice Hilleman就已经研发出从乙肝病毒携带者体液中提取的HBsAg接种健康人的预防接种方法[4],通过HBsAg刺激人体产生抗-HBs来抵抗病毒的入侵。不过这种方法虽然被证明有效,甚至通过了FDA的审批,但在商业上却不太成功:一来从病人体液中提取的抗原难保不混杂着有活性的病毒,引起感染的风险;二来收集病人的体液不仅工本巨大,而且听起来怪恶心的,很少有人愿意尝试。

5年之后,默克公司的竞争对手,挪威巨浪(Chiron)公司解决了这个问题。该公司的研究中心主任,Pablo DT Valenzuela想到了一个绝妙的方法:既然疫苗的成分是HBsAg,那么我们不要从人体中提取这种物质,我们自己造!既然是自己生产,就要设计合适的流水线、制造车间来生产疫苗。说到制造车间,也许各位读者脑海中立即浮现出纺织厂内机器轰鸣的繁忙景象。轰鸣的机器用来缫丝或许不错,但是要制造生物分子,需要的车间也是由生物构成的。

Pablo想到的生产车间就是毫不起眼的酵母菌。酵母菌是一种单细胞的真菌,具有繁殖快、容易培养的特点。Pablo将乙肝病毒用于制造HBsAg的DNA插入到酵母菌的DNA里,如此一来,酵母在繁殖的同时,也会大量生产HBsAg。如此一来,不仅安全问题解决了(酵母菌广泛存在于食品中,即使吃下去也不要紧),而且量产问题也解决了,只要转一次基因,酵母就能不停增殖,以非常廉价的方式大量生产需要的疫苗。这项技术于1986年投入使用,造福了全世界范围内数以亿万计的人,成为人类与乙型肝炎病毒斗争历史上的一次里程碑式的胜利。

疫苗在中国

疫苗的出现,也大大造福了中国人。一般来说[1],在乙肝发病率高于8%的高发病率地区,母婴传播是病毒传播的主要方式;而在发病率小于2%的低发病率地区,性传播是主要的传播方式。单用乙肝疫苗对于预防HBsAg阳性的母亲所生的宝宝感染病毒的有效率可以达到75%[5],而乙肝疫苗与抗乙肝病毒免疫球蛋白联用的防护有效率可以高达95%.

在乙肝疫苗刚开始纳入计划免疫的1992年[6],中国30个省1-59岁人群的乙肝病毒携带率高达9.75%,而1-4岁人群的携带率与整体携带率无明显差别;14年后[2],中国人的乙肝病毒携带率降到了7.2%,而且小于5岁人群的携带率则降到了仅1.0%. 可以想见,目前看似仍较高的乙肝病毒携带率,是因为既往感染病毒的人终生携带病毒所导致的,病毒携带率的下降趋势实际上是被延迟了。而目前在婴幼儿人群中可喜的趋势则表明,保持目前的大好形势,在今后受疫苗保护的人群比例日益增加的情况下,中国人的乙肝病毒携带率将会呈一个持续下降的趋势。

不过,现在还不是高兴的时候。虽然疫苗的推广给人类增添了信心,拯救了无数的家庭。但是人类与乙肝病毒的斗争还远没有结束。虽然大部分人对乙肝疫苗有很好的反应,但是仍有一部分人接种后始终不会产生抗体,即始终无法产生有效的对病毒的抵抗力。此外,乙肝病毒的基因突变使其外壳上的蛋白质结构发生改变,使其有能力逃避抗-HBs的攻击,从而入侵人体。这些问题科学家都是目前在预防乙肝病毒上亟需解决的问题,但这并不影响目前的疫苗的接种。乙肝疫苗已经为人类的健康作出巨大贡献,而坚持推广疫苗则会持续地为我们的后代造福。笼罩在几代中国人头上的乙肝梦魇,也许在不久的将来,就会被彻底驱散,使我们迎来一个守得云开见月明的美好未来。

参考文献

[1] Jinlin Hou, Zhihua Liu et al. Epidemiology and Prevention of Hepatitis B Virus Infection. Int J Med Sci 2005; 2:50-57

[2] Xiaofeng Liang, et al. Epidemiological serosurvey of Hepatitis B in China—Declining HBV prevalence due to Hepatitis B vaccination. Vaccine Volume 27, Issue 47, 5 November 2009, Pages 6550-6557

[3] 《病原生物学》,科学出版社,2007年3月第一版

[4] http://en.wikipedia.org/wiki/Hepatitis_B_vaccine#cite_note-3

[5] R. Palmer Beasley, et al. PREVENTION OF PERINATALLY TRANSMITTED HEPATITIS B VIRUS INFECTIONS WITH HEPATITIS B IMMUNE GLOBULIN AND HEPATITIS B VACCINE. The Lancet Volume 322, Issue 8359, 12 November 1983, Pages 1099-1102

[6] Guo-Liang Xia, et al. Prevalence of hepatitis B and C virus infections in the general Chinese population. Results from a nationwide cross-sectional seroepidemiologic study of hepatitis A, B, C, D, and E virus infections in China, 1992. International Hepatology Communications Volume 5, Issue 1, May 1996, Pages 62-73

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