年轻人如何预防和及时发现癌症?

标签: 年轻人 发现 癌症 | 发表时间:2015-12-10 03:00 | 作者:多妞在雪梨
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出处:http://www.zhihu.com
看了一下答案,各位答主的答案主要分为两类:

1.乳腺癌的如何自我检查:其实关于乳腺癌的自我筛查,有临床研究已经证明,未经过专业培训的女性自我乳房检查效果很差,几乎并不能降低乳癌的患病率和死亡率,在美国的两个常见癌症机构都未把乳房自检当做一个有效的预防途径——想想也知道,如果能被女性自己摸出来的肿瘤,那肿瘤得有多大?分期得有多晚?!

2. 比较好的一类答案是总结了各年龄段的人如何进行癌症的筛查,这在我们国家一个癌症筛查体系几乎为真空的情况下,具有很好的科普意义。

然而, 我这篇答案更适合那些有高危癌症风险的人群,如何进行药物预防,不过,这篇答案并不能指导个人用药!正规用药还是去咨询医生。

随着肿瘤基因组测序的进展,我们越来愈多的发现肿瘤基因的异质性,这种异质性存在于单个肿瘤的不同组分中、也存在与同一瘤种的不同患者之间、甚至存在于同一患者的原发灶和转移灶之间。迄今发现能够明确造成肿瘤的基因有逾140个,并且还会有越来越多的肿瘤基因被发现。大部分晚期的肿瘤在治疗过程中都不可避免的会产生耐药性,疗效不佳。那么,很容易我们就会想到: 既然我们已知一些基因与肿瘤有明确的关系,为何我们不能用药物针对这些基因进行药物分子预防呢




肿瘤预防的概念
肿瘤分子预防(Molecular Prevention of Cancer ),是指在肿瘤细胞尚未突破基底膜产生浸润性之前,使用天然或者人工合成的制剂扰乱肿瘤产生的驱动基因、关键节点及与其相关的作用机制。这其中,化学预防(Chemoprevention)是肿瘤分子预防的一种,使用的是能够阻止DNA破坏的 传统药物;而肿瘤分子预防,则除了包括化学预防以外,还包括 更广泛的药物,比如疫苗、治疗性干预以防癌症产生(如治疗丙肝)等。目前,FDA批准的能够成功用于治疗癌前病变、降低癌症风险的药物,已经有十余种;除了这些药物,也还有其他治疗病毒、细菌等与癌症发生相关的微生物的药物制剂。

我将介绍几种非常常见的肿瘤的药物预防。


乳腺癌

乳癌从病理及分子生物学分类上包括激素受体阳性(ER+)、HER2+型及三阴型乳癌(TNBC)。选择性ER调节剂(Selective ER modulators, SERMs),最著名的是他莫昔芬和雷洛昔芬,是第一批成功用于乳癌预防的药物,顾名思义,SERMs是最主要对于ER+乳癌预防效果明确。在患乳腺癌高危人群中,3期临床随机对照实验(RCT)证明, 他莫昔芬能够降低高危女性 30%-60% 罹患浸润性乳癌的概率。但是仍然有很多女性因为顾忌副作用(如潮热、白内障概率增加、以及少见的深静脉血栓&肺栓塞、子宫内膜癌概率增加);另外一个SERMs类 第二代的药物——雷洛昔芬( Raloxifene 和他莫昔芬有着类似的效果,即降低45%-90%的减低罹患ER+乳癌的概率,副作用更少(但是仍有潮热、血管并发症),并且子宫内膜癌概率还没有增加。除了上面两个著名的药物, 第三代的 SERMs正在研发。一个名为PEARL的实验研究了 lasofoxifene在绝经期女性中预防乳癌的效果:这个药物能够降低79%的浸润性乳癌的发生率,以及89%的ER+乳癌发生率。另外一个类似的实验针对的是 Arzoxifene,能降低56%的概率。值得注意的是,这两个药物的适应症一直以来都是骨质疏松的治疗。


一提到他莫昔芬,我们就会想到另外一类药物:芳香化酶抑制剂(AIs),因为在治疗ER+乳癌中,AIs和他莫昔芬有类似的疗效,那么AIs能不能和他莫昔芬一样用于 防癌呢?第一个此类研究是NCIC-MAP3研究,对比绝经后高危患乳癌女性服用依西美坦5年和对照组相比能否降低患癌概率,结果:依西美坦能够降低65%患浸润性乳癌概率以及73%患ER+乳癌概率。另一个AI药物阿那曲唑疗效略差于依西美坦。但是目前为止, 没有一个 AI 类药物被FDA 批准用于临床乳癌预防。目前正在研究AIs能否降低DCIS(导管原位癌)患者继发浸润性乳癌或DCIS的概率,详情可以追踪NSABP B-35研究及IBIS-II研究的结果。


除了ER+乳癌,另外的乳癌类型——HER2类乳癌和TNBC都进行了相关的预防研究。第一个Her2乳癌预防研究报道,Her2+导管原位癌的患者,在术前使用一次赫赛汀能否降低后续患癌风险;此外还有类似的用赫赛汀进行的预防性试验。这些研究的结果在未来几年会公布。在TNBC的预防研究中,被研究的药物有:COX-2抑制剂塞来昔布,类维A(retinoid),他汀类药物、二甲双胍等预防TNBC的作用,但是塞来昔布和类维A药物都因副反应较大未进一步研究,二甲双胍片目前正在进行3期临床研究(NCT01101438)。但是截止目前, 并没有一个有效的药物能够预防 TNBC


宫颈癌

自从宫颈膜片被用于宫颈癌的预防以来,宫颈癌的发病率、死亡率都在持续下降通道中。而宫颈癌疫苗的成功应用,则被认为是 第一个能够预防肿瘤的疫苗。HPV-16/18/2是9个高危HPV亚型当中的3个,都有致癌性。在感染HPV前进行HPV疫苗输注,能够显著降低宫颈癌及宫颈癌前病变CIN、以及阴道阴唇癌。Future-II实验纳入了1200名16-26岁女性,研究多价HVP疫苗(HPV6/11/16/18) Gardasil (佳达修)在16-26岁女性中预防HPV16、18相关宫颈病变的作用,这个临床实验在早期就被终止了,因为疫苗在实验组中能够显著降低HPV相关的高级别CIN病变发病率;此外,如果在给疫苗前就感染了Gardasil靶向的四种病毒之一的女性,也能通过疫苗获得对其余病毒感染的免疫力。HPV疫苗的副作用包括:注射点不适、疲乏、头痛等,但没有死亡病例报道。所以FDA批准了Gardasil用于宫颈癌预防。此外,Gardasil也可以预防男性的生殖器HPV感染的癌前病变、生殖器疣等,但是,在大规模人群中应用性价比不高。 2014 年,FDA 又批准了Gardasil 的升级版——HPV9 价疫苗Gardasil 9,在原有的4价基础上,加入了HPV31、HPV33、HPV45、HPV52及HPV58)。在纳入12000个 男孩和女孩的RCT研究中,Gardasil 9 能够预防97%的HPV感染相关疾病。




食道癌

食道癌最常见的两种病理亚型包括:食管鳞癌(Esophageal Squamous Cell Carcinoma, ESCC)和食管腺癌(Esophageal Adenocarcinoma, EAC)。ESCC在发展中国家多见,EAC则在发达国家多见。食管癌的二级预防是指内镜下筛查、早期清除高危病变,暂且不表。这次我们只关注药物一级预防。


食道鳞癌:食管鳞癌的食物微量元素补充的临床研究早在20多年前在我国的林县进行,这是一个食管鳞癌高发地区,给这个地区的30000余名入组人群添加不同的维生素矿物质组合,早年的随访并未见到让人惊喜的结果,但是在15年后的随访中,在一个含硒、β胡萝卜素、维生素E的组合的组合中, 55 岁以下的年轻人群,显著的降低了17% 的食道鳞癌的死亡率,但是,在55 岁以上的人群中,则增加了死亡率。这说明,补充微量元素矿物质有可能会降低患食管鳞癌的概率,但是由于人群的异质性大,目前并没有明确的结论和推荐。


食道腺癌:关于食管腺癌预防的研究较少。目前仅有一个2B期的随机对照研究食管腺癌的预防,没有合适的动物模型是一个研究限制因素。Barrett化生食管是一个腺癌的高危因素,一个叫做AspECT的临床大型研究针对质子泵抑制剂(PPI)对于Barrett化生的预防作用,结果尚未公布。


结肠癌

在结肠癌的药物预防领域,备受关注的药物无疑是NSAIDs类药物了。在一些观察回顾研究和临床前研究中,都发现阿司匹林能够降低肠癌的风险。有两个大型研究:Women’s Health Study,是隔天服用100mg阿司匹林持续10年,而另外一个Physician’s Health Study则是隔天服用325mg阿司匹林持续5年。这两个研究在早期随访中并未见到成效,但是第一个临床实验在18年后随访时发现,能够显著降低健康女性患结直肠癌的风险(HR=0.80,P=0.021)。还有一些小型研究也相继证实了阿司匹林预防肠腺瘤(一些腺瘤是结直肠癌前病变)的作用。


说到 遗传性结直肠癌的阿司匹林预防,CAPP系列研究(CAPP-1、CAPP-2和CAPP-3)值得一提。CAPP-1是研究对象是家族性腺瘤样息肉综合征(FAP)的遗传性结直肠癌家族,而CAPP-2是研究Lynch综合征患者,都是每日服用600mg阿司匹林。CAPP-1研究发现,在持续17个月服用600mg阿司匹林能够降低23%的腺瘤发生,但是结果并不显著;而CAPP-2的结果告诉我们,那些持续服用2年阿司匹林的患者,持续随访近6年后发现,能够显著降低59%的结直肠癌发病率。CAPP-3研究对Lynch综合征人群的阿司匹林剂量进行了调整,结果尚未公布。


目前看来,阿司匹林预防结直肠癌虽然在不同的实验人群、剂量中效果有差异,但是 阿司匹林确实能够起到一定的预防作用,并且,虽然癌症发生的预防需要较长的时间才能看出来,而对于结直肠癌前病变——腺瘤的发生的预防,则是在1-3年后的内镜检查就能看出差异。


除了阿司匹林, COX-2 抑制剂Celecoxib (塞来昔布)和另外一种抗炎药物 舒林酸( Sulindac 也在一些RCT中被证实能够预防结直肠癌。塞来昔布应用于有结肠腺瘤病史的家族性腺瘤样息肉综合征(FAP)患者中,能够显著减少腺瘤量;但是在其他一些研究中,发现塞来昔布却能够2-3倍的提高心血管事件的发生率,所以目前塞来昔布并没有被批准用于结直肠癌的预防。舒林酸目前也仅是在一些小型研究中被证实预防效果,但是仍有争议。


特别值得注意的是, 长期服用 NSAIDS 类药物的副作用是不可忽视的,比如消化道出血、心血管毒性等。所以, 2007 年美国权威的预防任务中心并不推荐给普通人群(即非结直肠癌高危人群)使用NSAIDS 类药物,该组织近期正筹划更新阿司匹林预防结直肠癌的推荐指南。


皮肤癌

皮肤鳞状细胞癌(cSCC )和基底细胞癌(BCC

皮肤鳞癌患者占皮肤癌总数的15-20%。它的 癌前病变是光化性角化( actinic keratosis ,AK ,AK是最普遍的一种癌前病变,美国5.5%的女性和13.9%的男性都有这个病变,大约6-7成的皮肤鳞癌是从光化性角化发展而来的,这说明我们或许可以对光化性角化进行癌前预防。除了直接切除(电切割、冷冻切除等方法),目前FDA批准的用于皮肤表面涂抹治疗AK的药物有5个:5-氟尿嘧啶乳膏(5-fluorouracil cream),双氯酚酸胶(diclofenac gel),咪喹莫特乳膏(Imiquimod Cream),Ingenol mebutate gel和δ-aminolevulinic acid光动力治疗,目前并没有这几种药物头对头的比较。值得注意的是,这五种药物都没有在3期大型临床RCT研究中证明其能够降低非黑色素瘤发生率作为主要终点,但是由于AK与皮肤鳞癌和基底细胞癌之间的关系比较明确,所以AK发生率的减少仍是一个可接受的试验终点。也有很多研究关注类维A对光化性角化和非黑色素瘤类皮肤癌的预防效果,无论是外用还是口服型的类维A药物,其疗效均一般。

也有研究提示,COX-2抑制剂除了能够降低消化道肿瘤的发生率,或许也能够降低皮肤基底细胞癌和皮肤鳞癌的发生率。但是FDA由于考虑到COX-2抑制剂Celecoxib的副作用比较明显,提醒这一药物基本不可能再用于皮肤癌预防的相关研究了,另外一个COX-2抑制剂双氯芬酸外用或许一定的预防效果。



在基底细胞癌的预防领域,一种 鸟氨酸脱羧酶抑制剂( ornithine decarboxylase inhibitor )—DFMO能有降低曾经罹患非黑色素瘤皮肤癌患者患基底细胞癌的发生率,DFMO需要使用较长的时间4-5年。还有一个药物,是hedgehog信号通路抑制剂—vismodegib,它改写了治疗基底细胞癌的历史,因为 PTCH1 基因的功能缺失的人会患基底细胞痣综合征,产生上百个基底细胞癌病灶,而这个vismodegib药物能够降低14.5倍的患癌风险,因为基因关系明确,这个药物在基因缺陷的高危人群中的预防意义是值得期待的。


黑色素瘤

黑色素瘤是第三常见的皮肤恶性肿瘤,它的相关癌前病变(可能)是发育不良痣(dysplastic nevus),但仅有25%的黑色素瘤与痣相关。目前有很多研究都试图寻找能够降低恶性黑色素瘤的药物,但是由于 恶性黑色素瘤的癌前病变和预防试验的合适终点很难确定,所以目前一些研究并不成功。比如,临床前研究发现降脂药(如他汀类或贝特类药物)能够降低患恶黑的风险,但是 早期的临床研究则否定了洛伐他汀的预防作用;此外,阿司匹林和口服舒林酸的预防结果也不明确。


关于给早期手术后的恶性黑色素瘤患者服用维生素D3能否降低复发这个问题,目前有两个3期临床研究正在进行,具体追踪请NCT01264874和NCT01748448这两个临床实验。



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作者: 多妞在雪梨

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