[凝]华法林——钢丝上舞蹈的抗凝药

“凝”，未必都如树脂成琥珀、水滴变雪花般美好，有时，它也会来得不合时宜，比如血液在血管内凝成血栓。因此，我们需要与之对抗的药物，也就是抗凝药。

华法林是抗凝药中重要的一员。它出身不算显赫，但疗效卓越，经久不衰。它既便捷又麻烦，吃起来省事，剂量却必须小心翼翼，如同在钢丝上舞蹈。关于它，有很多有趣的故事。

牧草中走出的“耗子药”

1921年，一种奇怪的现象在加拿大和美国北部的很多牧场中逐渐蔓延开来。牛羊们突然之间变得非常脆弱，伤口出血之后血液无法正常凝固，一些平素看起来不足以威胁生命的操作，比如阉割或去角，这次却让它们流血不止而死去。奇怪的是，这些牲畜的生活环境和所吃的饲料与往年并没有两样，这让牧场主们百思不得其解。

为揪出离奇事件的元凶，加拿大兽医病理学家弗兰克·斯科菲尔德（Frank Schofield）对此进行了调查。他发现在这一年，天气异常温暖，以至于农场储存的牧草（为豆科草木犀属植物，俗称野苜蓿）发霉腐败，因此推测这些发霉的牧草造成了牲畜的凝血功能障碍。斯科菲尔德把新鲜和发霉的牧草分别喂给兔子，结果吃发霉牧草的兔子发生了异常出血，而吃新鲜牧草的兔子则安然无恙，由此证实了自己的猜想。

1940年，化学家卡尔·保罗·林克（Karl Paul Link）从这些发霉的牧草中最终分离出了具有抗凝血作用的物质，并确定了它的结构。这是一种双香豆素类的物质，由两分子香豆素类物质结合而成。

香豆素类物质在植物中非常常见，草木犀的甜美香气就来自这些物质（这也是它被称为“Sweet Clover”（香甜的三叶草）的原因，这种植物其实尝起来是苦的）。单体的香豆素分子本身并不会引起凝血障碍，而当两分子结合在一起形成双香豆素结构时（这也是牧草发霉之后会发生的反应），这种作用就出现了。此后几年中，人们陆续发现了几种分子结构类似的物质。不出所料，它们都具有抗凝血的作用。

这种物质发现以后的最初几年，人们并没有想到把它当做药物使用，倒是把它做成了老鼠药。这或许是因为牧场里牛羊惨死的事件给人们留下了“双香豆素=毒药”的印象。为了让老鼠药的药劲更大，林克对双香豆素进行结构改造，于1948年得到了一种更强效的抗凝物质，并把它命名为华法林。至此，本文的主角正式登场。此后的若干年内，华法林一直被作为老鼠药使用。

老鼠生性警惕，一旦发现同类吃过某种东西之后立刻死掉，其他老鼠就不会再碰这种食物，这使得如何让老鼠药长期有效变成了一个难题。不过，据说老鼠吃下华法林后并不会立刻死掉，使健忘的同类难以将华法林和弟兄的死直接挂钩，于是这种鼠药就能保持更长时间有效。因此，在很长时间内，华法林都是颇受欢迎的鼠药，直到现在仍有使用。

老鼠药一类的东西总免不了和自杀扯上点关系，华法林也不例外。1951年，一名失意的美国士兵吃下华法林鼠药企图自杀。不知是他的幸运还是不幸，这位老兄被送到医院，经过维生素K治疗以后就完全康复了（维生素K可以对抗华法林的作用，下文将会提到）。这个意外事件使得人们发现，这种老鼠药用在人身上意外地还挺安全。而临床上也确实有不少病人需要抗凝血物质来预防血栓形成。于是，人们开始了将华法林开发成抗凝药物的研究。1954年，华法林被正式批准用于人体。从此，抗凝药物的历史翻开了崭新的篇章。

口服抗凝，独一无二

凝血是一个十分复杂的过程，把这个过程全部背下也曾深深困扰过许多学习生理学的学生（包括我= =）。这个过程由一系列环环相扣的反应构成，常被形象地成为“凝血瀑布”。凝血的关键在于将凝血酶激活，然后凝血酶就可以使纤维蛋白凝块形成。而激活凝血酶就需要多个凝血因子的通力合作。

在众多的凝血因子中，相当一部分需要维生素K的参与才能形成和活化。维生素K在体内需要在维生素K环氧化物还原酶的帮助下不断循环利用，而华法林则可以通过抢占维生素K环氧化物还原酶，妨碍这一循环。这样一来，依赖于维生素K的凝血因子们就失去了“靠山”，量和活性都大大降低，血液就变得不容易凝固了。

华法林的临床地位相当重要，甚至可说是无可替代。

许多病人由于疾病的原因，血管内容易发生不正常的凝血，也就是血栓。血栓不只可以在原地堵塞血管影响供血，还可能脱落，然后顺着血流栓塞到其他部位——无论哪一种情况都可能很危险，尤其是当它发生在心脏、脑、肺这样非常重要的器官时。这时候就需要抗凝药物帮忙预防血栓。

在华法林上市之前，临床使用的抗凝药物是肝素（人体内原本就有的一种抗凝物质，至今仍在使用），这种药物只能注射，对于需要长期使用的病人而言就显得非常不便。华法林的出现解决了这个问题，吃几片药显然比天天挨针要容易接受得多。而且，在华法林上市后的几十年之内都没有新型的口服抗凝药出现，这也使得它经久不衰。虽然近些年也出现了一些使用更方便的新型口服抗凝药，如利伐沙班、达比加群，将来可能会逐渐替代华法林的位置。但目前来看，华法林价格便宜，临床使用经验也很多，在未来若干年内仍会是主流。

钢丝上的平衡

毫无疑问，华法林是非常有效的药物，只要用上几毫克就足以预防血栓的形成。但它同时也会带来一些麻烦。

华法林的治疗窗比较窄，剂量少了点就达不到预期的效果，而剂量大了点则会增加出血的风险。出血是华法林最常见的副作用，同时也是很危险的副作用，与血栓一样可以危及生命。这就使得华法林治疗如同走钢丝一般，必须要小心翼翼保持平衡，才能平安到达治疗目标。

更麻烦的是，这个平衡的条件并非一成不变。华法林的药效会受到很多因素的影响而摇摆不定。

一款名为《钢丝英雄》的重力感应游戏大概是这种影响最贴切的注解。在游戏中，玩家控制一个走钢丝的小丑走向钢丝另一端的终点。在钢丝上保持平衡本身就不容易，更要命的是一路上还会遇到许多干扰，比如一只停在平衡杆上的小鸟，或者一阵突然吹来的风，这时候就得赶紧调整才能建立新的平衡。

首先，维生素K的摄入量就是一个问题。维生素K可以减弱甚至完全抵消华法林的作用，而一些食物中富含维生素K，比如菠菜（90克烹调过的菠菜中含维生素K 444.2微克，为一般人每日需要量的555%）、羽衣甘蓝（67g生羽衣甘蓝中含维生素K 547.4微克，为每日需要量的684%）等。这样的食物如果吃得太多，华法林自然不能发挥作用。

除此之外，华法林的药效还受到很多药物的影响。许多药物在人体内都要经过肝脏的代谢转化成无活性的代谢产物再排出体外，华法林也是这样。而药物代谢酶并不是“一对一服务”，许多药物都与华法林共用相同的酶。当它们与华法林在体内并存时，就会与华法林争抢代谢酶，导致华法林代谢变慢，药物浓度升高。此外还有一些药物可以促使代谢酶的合成增加、活性升高，这时候反而会使华法林的浓度和药效降低。这些能影响华法林药效的药物数量相当惊人，而且还包括一些中草药（如人参可降低华法林作用）。

除此之外，人与人之间的基因差异也不能小看。近年来，基因差异造成药效差异的现象逐渐为人们所知，一个新的学科——药物遗传学也因此得以发展。可以影响华法林药效的的基因主要有编码其作用靶点酶的基因和药物代谢酶的基因，它们都有活性高低不等的多种等位基因，携带不同等位基因的人对于华法林的敏感性差别相当大，需要的剂量也各有不同。

面对这样那样数不清的影响因素，把它们一一考虑清楚足够让医生和药师都头疼很久。幸好我们有“以不变应万变”的解决方法——监测疗效，然后调整剂量。华法林的疗效可以由凝血功能直接反映，而凝血功能只要抽血就能检测，相对比较简单。只需要先从用一个较小的剂量开始治疗，然后频繁监测凝血功能，按照结果不断调试，使结果最终趋于平稳。不过即使疗效平稳之后，仍需要定期监测。这样的监测确实有些麻烦，也使华法林作为口服药的便捷打了折扣。但有了它的护航，才使华法林能够在钢丝上尽情舞蹈，成为长盛不衰的抗凝药物。