浙江安吉的一名婴儿在注射卡介苗后发生播散性卡介菌病，不幸去世。这将本已令无数国人揪心的疫苗安全问题再次推向舆论热议的中心。经过对此事的调查，有关人士表示，此次疫苗接种后出现的不幸是一个小概率事件（发生率大约为百万分之一），原因在于患儿本身患有一种名叫“高IgE综合征”的免疫缺陷病。患有免疫缺陷病的人群在接受类似卡介苗等活菌接种后极有可能引发难以控制的感染。那么，所谓的免疫缺陷是怎么一回事？

什么是免疫缺陷病?

关于免疫缺陷病，大家可能更熟悉的是“获得性免疫缺陷综合征”，即艾滋病（AIDS）。该病是由于HIV病毒感染人体，造成免疫细胞功能障碍，无法对癌细胞或病原体产生良好的抵抗力，多数患者最终将死于肿瘤或多种机会致病菌的感染。HIV本身并不致命，但感染HIV后的免疫系统却仿佛破碎的长城，在敌军面前形同虚设。

不过，导致免疫缺陷的凶手可不止HIV一个。根据免疫缺陷的发病原因，医学上将其分为先天性免疫缺陷病（PIDD）和获得性免疫缺陷病（SIDD）。造成后者的最常见原因有营养不良、感染、药物、肿瘤等等。很多常见病毒如麻疹病毒，巨细胞病毒，EB病毒等均可引起获得性免疫缺陷，HIV只是其中最出名的一个罢了。一些做过器官移植的患者由于需要服用免疫抑制剂来对抗排异，这些药物常常也是造成免疫缺陷的重要原因。

至于先天性免疫缺陷，则多数是由于遗传性发育缺陷所导致的免疫功能不全，这意味着人体的免疫长城在建造时就有了瑕疵。本文开头患儿被诊断的“高IgE综合征”，正是先天性免疫缺陷病的一个罕见类型，它们多已被证实与基因改变有关。科学家们发现，多数呈现常染色体显性遗传的高IgE综合征存在STAT3基因的突变，该基因是一个涉及多种免疫信号传递的调节者，缺乏这种基因的人会有某些炎症反应的反常激活，引起相关组织和器官的病变（如皮肤湿疹、肺炎，念珠菌病、颅缝早闭等）；同时，受STAT3基因调控的IL-21（白细胞介素-21，具有广泛的免疫调节生物学功能，可促进B细胞的增殖分化，免疫球蛋白的生成）信号通路也会因此发生缺陷，其结果将会导致大量IgE的产生。高IgE综合征患者的血清中存在超过2000IU/ml的IgE（正常人血清总IgE水平大约在数十到数百IU/ml之间），原因即在于此。

疫苗，免疫缺陷者不宜

为什么患有免疫缺陷的人接种疫苗之后，不但起不到预防疾病的作用，反而会染上该病呢？

人体的免疫反应大致可分为固有免疫应答和适应性免疫应答两大类。前者包括皮肤、粘膜的物理阻挡作用、部分细胞分泌的杀菌或抑菌物质以及细胞的吞噬杀伤作用等，类似长城坚固的城墙和城墙上站立的弩手，是针对外来病原体的第一道防线；适应性免疫应答则主要指淋巴细胞的活动，类似长城内侧的驻军，兵种多样，各有特长。其反应虽慢，但经过调动后能够对来犯之敌形成精确打击，有些还具有记忆能力，是抗击感染的主力。而疫苗即是以抗原诱导适应性免疫应答，诱使机体产生对特异抗原的主动免疫。

卡介苗是一种减毒活菌疫苗，正常人人工接种后，接近于一次轻微的自然感染，经过体内巨噬细胞的加工处理，将其抗原信息传递给免疫活性细胞，使T细胞分化增殖，能形成致敏淋巴细胞，当机体再遇到结核菌感染时，巨噬细胞和致敏淋巴细胞能迅速被激活，执行免疫功能，引起特异性免疫反应。但有免疫缺陷的儿童接种卡介苗后，由于无法启动有效的免疫应答，就相当于感染了卡介菌，并发生全身散播。

免疫缺陷病，无法筛查和治疗吗？

免疫缺陷的种类非常多，在胎儿构建免疫防线的过程中，任何一个环节出了问题，都会造成出生后的免疫缺陷。比如B淋巴细胞发育缺陷会导致出生后缺乏某类抗体；T淋巴细胞的发育障碍则会引起细胞免疫缺陷，还有两者同时缺乏的联合免疫缺陷，后果更为严重。其他的还有补体缺陷、补体太多、白细胞粘附功能降低、吞噬细胞杀菌能力降低等等。因此，想要在胎儿出生前排除所有的可能性，花费的成本会非常高，而且还有许多免疫缺陷病目前尚没有可靠的筛查手段，检查更无从做起了。

虽然还无法筛查，对于先天性免疫缺陷我们也不是完全束手无策。由于此类疾病大多属于基因病，通过在孕前和产前对双亲家系的遗传病史进行细致调查，能发现一部分基因携带者，也就能预知将来孩子的患病几率。全数检查固然不可能，但有的放矢还是可以增加筛查的效率。另外，疫苗对于先天免疫缺陷的儿童也并非100%不可接种：已有将麻风腮（麻疹、风疹、流行性腮腺炎）三联疫苗成功接种于高IgE综合征患儿的先例。

此外，在修复免疫长城的努力中，我们也已取得了一些成绩。比如，虽然人们尚未研制出可靠的HIV疫苗，但联合应用抗病毒药物已经使得HIV感染者获得了较长时间的缓解期。对于某些先天性免疫缺陷，利用干细胞移植的方法重建免疫系统已被证实效果良好。对于基因异常导致的免疫缺陷，采集患者的干细胞，用正常的基因转染之后再回输患者体内，将使得正常的基因产物“生根发芽”，使病情得到缓解。这种疗法已经在部分SCID（重症联合免疫缺陷病）患儿身上获得成功。除此之外，静脉注射免疫球蛋白、利用抗菌药物对抗或预防长期感染是目前针对此类疾病的一般手段，对于控制病情也具有一定效果。

参考文献
Alexandra F Freeman, Steven M Holland. The Hyper IgE Syndromes. Immunol Allergy Clin North Am. 2008; 28(2): 277

《医学免疫学》 人民卫生出版社

本文已发表于 果壳网 健康朝九晚五主题站《免疫缺陷：破碎的长城》