在变化的世界中，具有多样性是生存的关键。而进化似乎已经想到了一种不同寻常的方法产生更多的多样性。

一个人走进了一家酒吧。“我对进化有一种新的看法，”他宣布说，“你有什么东西可以让我把它写下来吗？”服务员面无表情地拿出了一张纸和一根笔给他。不过话说回来，这个人也不是在开玩笑。

这间酒吧的名字叫“Hung,Drawn and Quartered”，位于伦敦塔的脚下。提问题的人则是美国约翰霍普金斯大学著名的遗传学家安德鲁•费因伯格。他写在那张纸上的东西有可能会从根本上改变人类对表现遗传学，进化以及常见疾病的看法。

在走进酒吧之前，费因伯格参观了巨眼摩天轮，大本钟以及西敏寺大教堂。在那里，正如你想到的，他瞻仰了艾萨克•牛顿以及查尔斯•达尔文的长眠之地。费因伯格被眼前的景象的震惊了：在金箔装饰的天球下，巨大的大理石雕像刻画的是年轻时代的牛顿犹如王者一般慵懒地斜靠着；然而陪伴达尔文的，只有光秃秃的地砖。

他的视线转向四周，最后停留在了保罗狄拉克的纪念碑上。他想到了量子理论以及进化学说。他萌生了一个想法：表观遗传变化²可能会使基因的表达具有不确定性，而这也许会大幅增加物种生存的概率。或多或少，这就是他在酒吧里写在纸上的东西。

简单地说，费因伯格认为，这种生命本身产生不确定性的能力可以降低灭亡的风险。比如说，当饥荒频繁发生时，堆积脂肪有利于个体，但当食物充足时这项特性却成了弊端。如果好几代都没有发生食物短缺，自然选择可能会将堆积脂肪这类性状剔除掉。当饥荒来临的时候，整个族群却可能因为缺乏这种基因而灭绝。

生命本身产生不确定性可以降低进化风险

如果基因的表达有着不确定性的话，即使和别人拥有同样的基因序列，有些人可能更容易堆积脂肪。在食物充足的时期，这些个体可能因为肥胖而早逝，但一旦饥荒到来，他们可能是唯一的幸存者。在不确定的世界里，不确定性对种族的长期延续至关重要。

这个观点意义深远。我们知道，基因本身就像一种博彩，举个例子来说，每个人类受精卵都存在上百种新的基因突变可能。它们中的大部分对生命体并无影响，但其中一些可能有益也可能有害。如果费因伯格的想法是正确的，除了DNA本身的表达，表观遗传变化也像赌彩一样。即使有着完全相同的DNA序列，一些人却更容易或更不易得癌症、因心脏病突发而去世或产生精神疾病。

为了理解费因伯格观点的非凡意义，我们需要稍微回顾一段十九世纪早期的历史，那时法国动物学家拉马克³发表了已被普遍认同的关于后天性状可以遗传的观点。举一个简单的例子，如果一只长颈鹿不停地尝试去够高处的叶子，拉马克认为，它的脖子会变长，并且这个特点会遗传给它的孩子们。

达尔文，拉马克学说的拥护者？

与许多文章宣称的不同，达尔文的想法与拉马克很相近。他认为一个有机体的经历能产生可遗传的改变。根据达尔文的泛生假说⁴，这些后天的改变可能有害或有益，比如说，一个对后代有害的例子：儿子因为父亲酗酒而患上先天痛风。自然选择则可以在这些改变中选出好的同时摒除有害的。事实上，达尔文相信后天改变伴以自然选择对种族进化是必不可少的。

然而，泛生论即使在达尔文有生之年也没有被广泛接受。到了20世纪，我们已经研究清楚，DNA序列才是遗传的载体，自然选择只选择或摒弃那些改变DNA序列的基因突变。虽然环境因素，比如辐射，可以造成可以传递给下一代的突变，但它们的影响却是随机的。生物学家否认后天产生的性状是可以遗传的。

即使在上个世纪，也有越来越多的例子表明遗传并不只是基于DNA。比如说，当怀孕了的老鼠被注射杀菌剂农利灵时，它们至少两代雄性后代的基因虽然没有改变，但繁殖能力却降低了。

（现在）没有人怀疑环境因素不改变DNA序列本身也能也能在哺乳动物的后代中造成变化：——很多表观遗传变化的机理被发现了。比如说，在基因或基因环绕着的蛋白质上加“标签”以及某些存在于精子卵子中的分子起的作用。

引起热烈讨论的是表现遗传变异在进化中起到的作用。一些生物学家，最著名的如来自以色列特拉维夫大学的伊娃•雅布隆卡，认为由环境引起的可遗传的表观遗传变化是对环境的一种适应方式。他们将这些改变描述为“新拉马克主义“；有些人甚至认为整个过程使我们必须重新思考进化的机制。

虽然这些观点受到广泛关注，但大部分生物学家远远没有信服。他们认为，通过表观遗传变化机理使得父母后天变化被可被遗传给后代会造成问题——正如基因突变一样，由于环境因素而产生的表观遗传变化的结果是不确定的，很可能产生危害。

可遗传的后天改变最多可以被认为是提供自然选择作用域的来源。比起拉马克声称的动物的行为可以改变后代的性状，这个观点与达尔文的泛生说更加类似。但即使是这样，这些观点依然存在很多问题，其中一个便是这些后天改变很难持续一代以上。

在有机体的生命过程中，表观遗传变化可以从一个细胞传递到另一个，但这些改变通常不能传递给下一代。“产生基因细胞的过程通常会清除后天改变的印记”，费因伯格说，“就像你有了一块新的石板可供书写新的后天改变。”如果后天改变不能持续，我们很难看出为何它们能对进化产生深远的影响，至少带来更大影响的是它们的不确定性而非确定性。

正如生物学家雅布隆卡认为的，费因伯格看待进化的新角度将并不是将表观遗传变化看作是书写生命编码的新准则，而是向基因表达中引入了一定程度的不确定性。他认为在变化的世界中，后代拥有多种基因表达的种族更可能在进化中幸存下来。

这个关于不确定性的假设正确吗？有证据表明，除了基因突变或者环境因素之外，表观遗传变化也是有机体产生不同特性的重要原因。比如说，即使是在相同条件下培育的有着相同基因的龙虾，却在颜色、生长率、寿命、行为以及其他特性方便表现出极大的不同。除此之外，在去年的一个研究中，人们发现双胞胎存在很多后天性状差异。基于他们的发现，在解释双胞胎的不同时，研究人员推断随机的表观遗传变化可能比环境因素发挥着更大的作用。

费因伯格以及他的同事，约翰霍普金斯大学公共健康学院的生物统计学家拉斐尔•伊里萨里的研究为他们的假说提供了更多的证据。基因外遗传主要机理的之一是在DNA序列上添加甲基（化学式CH₃）；费因伯格和伊瑞拉瑞正在研究老鼠DNA甲基化的模式。费因伯格介绍说，“实验用老鼠有着同样的血统，享用同样的食物和水且生活在同一个笼子里。”

令人震惊的发现

虽然一切条件都一样，他们二人却发现这些老鼠基因组上相同的位点里会有上百处后天添加的不同的甲基。有趣的是，这些位点在人类身上同样存在。伊瑞拉瑞说，“（DNA）甲基化的不同可以发生在不同个体上、（相同个体的）不同细胞类型中、相同细胞类型的不同细胞甚至不同时间的同一个细胞里。”

于是伊瑞拉瑞着手制作一张可以显示每个区域中至少理论上可以被甲基化的基因列表。他被他的发现震惊了。那些很容易受到甲基化影响的基因大部分是那些调控基本发育和身体构型的重要基因。费因伯格说，“这些惊人的研究结果与直觉不符，因为你很难相信那些很重要的基因可以出现这么大的变动。”

研究结果使得人们重新审视一个观点：表观遗传变化对基因造成的影响会使基因型（基因组成）和表现型（它的结构及表现方式）的界限变得模糊。来自耶鲁大学的生物学家甘特·瓦格纳说道，“这些研究结果可以解释为什么在生长过程中基因的表达会如此不同。但这并不意味着这些表现遗传变异是可以遗传的。现在对于这种机理是如何产生的仍然缺乏足够的研究。”

当他和费因伯格开始研究这个新观点的时候，伊瑞拉瑞使用了计算机模拟的方法来帮助理解。开始的时候，他制作了一个模型来研究在一个高个子有优势的固定环境中将会发生什么。他的研究结果是，“高个子的人更容易存活，他们有更多的孩子，最后每一个人都变得很高。”

接下来，他稍微改动了模型，创造出了一个变化的环境，使得有些时候高个子有优势，有些时候低个子有优势。他说道，“如果一个高个子的孩子们都很高，这个家族很有可能灭亡。”长期来看，后代的个子有高有矮的家族才是胜利者。

这个结果本身并无太多争议。来自牛津的生物学家托比亚斯·乌勒说，“从好些年前的理论里我们就知道，那些可以产生多种而不是单一表现型的机理更有可能被选择。”然而这只是表明理论上可行，而要想证明甲基化变异之所以产生正是因为它能提高存活率，还有很远的路。

芝加哥大学的演化遗传学家杰瑞·科恩的异议则更为直接：“没有任何证据表明甲基化是有适应意义的，不论是在同一物种还是不同物种之间。表观遗传变化确实是有趣的现象，但把它外推到演化领域就过于仓促了。我们还远不了解表观遗传到底是如何作用的。它可能是（进化的）一部分，但就算是也顶多是一小部分。”

不过，来自麻省理工大学的苏珊·林奎斯特认为这是非常有意义且激动人心的想法。她说道，“这不光是表观遗传变化影响性状表达的问题，重要的是它能创造出性状的更多不同，进而增加性状表达的多样性。”而更大的表型多样性意味着种群更可能挺过各种变化多端的环境条件，存活下来。

林奎斯特致力于朊蛋白的研究，这种朊蛋白不仅能在两种状态间相互转换，却可以把自己的状态传递给其他的朊蛋白。一般人只知道某些种类的朊蛋白会导致克雅氏病^5，但林奎斯特认为它们却另一种表观遗传机理，以供演化“两头下注”。比如说Sup35蛋白质，它负责在细胞中制造蛋白质。林奎斯特认为，在酵母菌中，Sup35可以自发地、或者在环境的压力下凝成块，这样就可以影响细胞制造的蛋白质。虽然这些改变有部分是有害的，但她和她的同事们已经证实这些改变可以使得酵母菌在正常情况下可以致死的环境中存活。

虽然雅布隆卡始终确信，表观遗传变化在新拉马克主义遗传中起到了重要作用；她也欢迎费因伯格和伊瑞拉瑞对朊蛋白的研究。“对于生活在多变环境下的种群而言，这是有用的。”她说，“我们应该会看到更多的DNA甲基化，更多的易变性，而且这种易变性本身也可遗传。”

然而，费因伯格这个惊人的想法并没有挑战进化学说的主流。科恩说，“这依然属于标准的种群遗传学“。即使DNA的表达会受到一点扰乱，但有益的突变仍然会胜利。就算费因伯格是正确的，进化所选择的也并不是表观遗传的特性，而是创造这种表观遗传的隐藏机理——机理本身依然是DNA编码的。这些机理可能会创造完全随机的变化或者为了适应环境的变化，或者二者都有。

费因伯格预言，如果这种机理产生的表观遗传变化与疾病有关，那么最可能在肥胖和糖尿病里看到它的身影；有这些疾病的人的后代拥有应变环境变化的机理，长远来看他们将会在进化中胜出。费因伯格、伊拉瑞拉以及其他的学者正在研究分别在1991及2002年从同一群人身体内收集到的白细胞DNA甲基化的变化。从这个实验中他们找到了超过200个受到可变甲基化影响的区域。

为了研究这些位点是不是与人类疾病有关联，他们正在寻找甲基化密度以及体重指数的关系。在其中四个位点上，两者表现出了相关性；这些区域都是临近或位于那些可以调节体重或影响糖尿病的基因之中的。费因伯格认为这是好的预兆。如果随机的表观遗传变化能对人们得某些常见疾病的概率产生重大影响的话，他认为了解这些疾病的病因可能比我们想象的容易。关键是要把对表观遗传变化的测量加入到现有的遗传分析之中。

费因伯格毫不讳言这些观点有可能是错误的，但他仍然很想将这些理论投入测试。他说，在我们理解进化、发育以及常见疾病的关系时可能正是缺失了这一环。”这一环可能是至关重要的。“

注释：

1.  Epigenetic changes/epigenetic：”表观遗传学“，意为不改变DNA序列、而由于其他机制而产生的可遗传的生理变化，比如DNA上附加了甲基基团。

2.  拉马克：拉马克，詹·巴帕梯斯特， 法国博物学家。早期进化论的倡导者之一，虽不是用进废退的提出者（那时大家都相信用进废退），但是第一个把用进废退作为进化机制而提出的人。

3.  泛生假说：也译为泛生论。是达尔文晚年提出的一种遗传假说。后世普遍认为不正确。主要意思是指体细胞的性状可以影响生殖细胞的遗传组成进而影响后代性状。

4.  克雅氏病：即疯牛病。