作者：李福洋

　　你愿意花费4579元来预测自己的死期吗？

　　今年5月初，美国《新科学家》（New Scientist）以“端粒诺贝尔奖得主兜售生物年龄检测”为题做了一篇报道，介绍了伊丽莎白·布莱克伯恩（Elizabeth Blackburn）的“商业计划”。

　　这位2009年度的诺贝尔奖获得者、美国加州大学旧金山分校的教授，作为发起人，在美国加州成立了一家名为“端粒健康”（Telomere Health）的公司，起先主要是为各类端粒研究提供检测分析服务。她计划在2011年底开展面向公众个人的端粒长度检测分析服务，为个人健康状况的评估和预测提供参考。

　　这个报道并没有引起多大的波澜。紧接着，西班牙一家名为“生命长度”（Life Length）的公司也宣称将于下半年在英国开展类似的技术服务，并将其商业化。为了引起公众的注意，该公司有意给这项检测分析起了个耸人听闻的名称“死期检测”（death test）。

　　该公司声称：“这项检测不仅告诉你的健康状况，还将告诉你还能活多久”，并且煞有介事地标出了具体的价码：每人份435英镑（约合705.70美元，人民币4578.55元)。西班牙这家公司颇富争议的商业宣传顿时吸引了广泛的注意，至少有40多家媒体跟进报道。

　　这项端粒长度检测一时成为一个公众热点话题，各种声音不绝于耳，有支持的，有担忧的，也有一些来自科学界的批评，其中包括2009年诺贝尔奖共同获得者卡萝·格蕾德（Carol Greider）的严厉批评。

　　在人们担忧端粒DNA检测打开了“潘多拉盒子”之时，我们先来谈谈什么是端粒？端粒长度分析究竟是一种什么样的检测？是否真的如商家所宣称的可以预测健康与疾病，还预知寿命？

DNA的“塑料头”

　　如果把染色体比作鞋带，那么端粒就像是鞋带两头的“塑料头”，保护染色体结构的完整性。

　　 　端粒究竟是个什么东西？人体由各种各样的细胞组成，在这些细胞的中央有个细胞核，里面存放着我们的所有遗传信息的原始备份——DNA，我们的基因以密码的形式储存在这些DNA中。

　　DNA就像很长的两股细绳，为了保证在细胞核这个狭小的空间能够放得下，DNA这根“绳子”需要像螺线管一样缠绕，最后形成相对粗短的染色体。可是“绳头”（染色体末端）该怎么办呢？不用担心，细胞以一种特殊的方式来固定和保护染色体的末端，那就是端粒(telomere)。

　　如果把染色体比作鞋带，那么端粒就像是鞋带两头的“塑料头”，保护染色体结构的完整性，避免各种因素的损害。染色体末端这个小小的“塑料头”，究竟是怎样的结构和组成？作用是什么？跟人的健康和寿命有着什么样的关系？让我们从头说起。

　DNA复制的末端问题

　鉴于DNA复制的特点，新合成的DNA的末端总会减少一截，DNA必将随着分裂丢失殆尽。然而，实际情形并非如此。　

　　上个世纪70年代，当生命的遗传物质的分子本质被揭示，遗传信息的传递和流动机制已被阐明，当时苏联理论学家阿历克谢·奥洛夫尼科夫（Alexei Olovnikov）提出了一个“染色体末端问题”。

　　鉴于DNA复制的特点，新合成的DNA的末端总会比原有模板少一截，这样DNA每复制一次，末端就会损失20-30个核苷酸。按照这个速度，细胞的DNA必将随着分裂越来越短，以至于最后丢失殆尽，生命将无法延续。

　　然而，实际情形显然不是这样的，所有生物个体即便经过了无数代的繁殖和细胞分裂，但是其后代DNA长度仍然是相对稳定的。那么，细胞究竟是采取什么策略避免了染色体末端DNA的磨损呢？这个问题困扰着当时的分子生物学家和遗传学家，同时也吸引了他们去探索究竟。

　端粒酶为端粒“补缺”

　　端粒DNA可以用自己的“磨损”来保护染色体主体DNA的完整，同时，必要时又可以通过端粒酶把磨损的部分再补上去。

　　1975-1977年，还在做博士后的伊丽莎白·布莱克伯恩发现了端粒的结构。在随后的30多年时间里，布莱克伯恩一直致力于端粒的研究，在她和学生、同事的合作努力下，逐渐搞清楚了端粒的结构和复制的原理，并从一个新的角度揭开了衰老和癌症发生的奥秘。

　　这项研究和发现在2009年被授予生理学和医学诺贝尔奖，布莱克伯恩、卡萝·格蕾德（Carol Greider）、杰克·索斯达科（Jack Szostak）共同分享了这一殊荣。

　　端粒DNA的组成十分特殊，是很多个简单序列的多次重复。组成DNA庞大密码语言的基本“字母”就四种A、G、C、T，但是靠不同的顺序组合却可以形成无限复杂多样的遗传信息。

　　然而，端粒DNA却像是“车轱辘话”，就一句由6个字母组成的、看似毫无意义的话“TTAGGG”被翻来覆去重复几百上千遍，对应另外一条互补链就是“CCCTAA”，相同的重复。有意思的是，脊椎动物和一些高等植物都共用这样的重复序列作为端粒DNA组成。

　　但是，端粒特殊DNA构成还不能告诉我们“末端磨损问题”是怎么解决的。1978年布莱克伯恩离开耶鲁，在加州大学旧金山分校拥有了自己独立的实验室，并继续探索这个问题。后来，有卡萝·格蕾德作为博士研究生加入这项研究，她们共同协作努力初步揭示了这个奥秘。

　　原来，细胞内有一种端粒酶，这种酶本质上是一种反转录酶，它可以拿RNA作为模板合成DNA，并加到染色体DNA的末端。端粒的组成中就有一些小的RNA，就是作为合成DNA的模板用的。端粒酶最后将合成的“TTAGGG”这样很小的DNA加到染色体末端。

　　现在我们应该明白了吧，端粒DNA为什么总是千百次地重复“TTAGGG”这一句话，原来是端粒酶不停地一个个加上去的。

　　其实，并非所有的细胞内都有端粒酶。端粒酶主要在生殖细胞和一些干细胞（stem cell）内才表达，而在绝大部分体细胞内却检测不到端粒酶的活性。这就是说，体细胞内的染色体在复制过程中还是难以避免末端的磨损。

　　但是，染色体末端加上长长的端粒DNA，它可以用自己的“磨损”来保护染色体主体DNA的完整，同时，必要时又可以通过端粒酶把磨损的部分再补上去；这样一来，生物体的DNA一代代传递，最后依然能够基本保持完整。

　　端粒DNA和端粒酶的发现完美地回答了染色体的“末端问题”。

　　探索的脚步并没有就此停下来，越来越多的科学家加入研究，揭示了更多令人吃惊的秘密。

　端粒被破坏的后果

　如果端粒结构被破坏，就会造成染色体末端DNA“断茬”暴露出来，如果恰巧有两个以上的染色体末端都暴露了，很少数的细胞会耍个小聪明，把两个失去端粒的染色体断端接上，这可能为后来的细胞癌变埋下伏笔。

　　端粒不仅仅只有端粒DNA，还有结合在DNA上一些专门蛋白，甚至一些小的RNA共同形成的特殊结构，像鞋带的塑料头，保护染色体DNA不至于被降解。

　　研究发现，端粒结构的完整性对细胞的存活十分重要。决定这个结构完整性的主要是两方面的因素，一是端粒DNA本身的完整性，另外，就是那些结合在端粒DNA上的蛋白成分，它们之间的关系是相互依赖、缺一不可。

　　如果端粒结构被破坏（比如结合端粒DNA的蛋白出现问题了，或者是端粒DNA由于磨损缩短到一定程度导致那些蛋白无处结合），那么就会造成染色体末端DNA“断茬”暴露出来，细胞会认为这是染色体受到断裂损伤。

　　两条链完全断开是一种极其严重的损伤，细胞的第一反应往往是让分裂进程完全停止下来，对“断裂”实施抢修。然而由于染色体末端的这种“断裂”极其难修，绝大多数情况下细胞会放弃修复，并启动死亡预案，让细胞走向衰老和死亡。

　　偶尔，恰巧有两个以上的染色体末端都暴露了，总是有那么很少数的细胞会耍个小聪明，把两个失去端粒的染色体断端接上，专业上叫染色体末端融合。从表面上看似没有“断茬”了，细胞还可以继续存活或生长、分裂，但是这一“小聪明”却给细胞带来很多额外的麻烦和问题。更糟糕的是，还为后来的细胞癌变埋下伏笔。

　　在决定端粒结构完整性的因素中，端粒DNA的长度是个动态可变因素，会随着细胞分裂缩短，也会受到环境损伤因素的影响。

　　研究发现，如果把细胞放在外界（培养皿里）培养，体细胞的生长分裂次数是有极限的；细胞每分裂一次，端粒长度就会缩短一截；当端粒DNA的长度缩短到一定程度时，细胞就开始走向衰老和死亡。

　　肿瘤细胞属于“长生不死”细胞，研究发现很多肿瘤细胞的端粒酶活性很高，因此肿瘤细胞的端粒DNA不仅不缩短，还比正常细胞长。另外，如果人为地让正常细胞也表达端粒酶，也可以让细胞变得“永生”。这些充分说明，端粒的长度可以决定细胞的“生命长度”。

关于端粒长度在细胞癌变中的作用，目前认为在癌细胞发生的早期端粒DNA是缩短的，以至于导致端粒完整性被破坏，从而导致整个基因组不稳定，各种性质的突变增加，促进细胞癌变；而端粒酶表达与端粒变长则是后期突变的产物。

可是对整个人体而言，情形又是怎样的呢？人体的衰老和寿命是否与端粒DNA长度有关呢？

如何检测端粒DNA长度

血样端粒DNA分析是普遍采用的分析方式。但体内白细胞的状态很不均一，检测出的端粒DNA长度是经计算的一个均值。

首先大致介绍一下端粒DNA长度的检测分析方法。目前有三种方法检测端粒DNA的长度。一种是比较经典的方法，就是利用DNA的“分子剪刀”——限制性内切酶把端粒DNA从染色体DNA上切下来，通过分子生物学手段进行“直接测量”。

这个方法直观、可信度高，但需要的样品量较大（抽较多的血），费时费力，测量的准确性受技术水平的影响比较大，因此还主要限于实验室研究使用，不适合大规模检测。

还有两种方法都是通过“数”端粒DNA重复序列的重复次数来间接算出端粒DNA的长度。端粒DNA是由“TTAGGG”重复来重复去组成的，我们只要能数清它到底重复了多少次就可以算出它的总共长度了。

其中一种叫做定量荧光原位杂交法（Q-FISH），另外一种是实时定量PCR法。这两种方法各有千秋，都对样品的需要量很小，因此适于进行大规模批量检测。

人体由各种不同的组织细胞组成，那么人体端粒DNA长度指的究竟是什么？是哪种具体组织细胞的呢，还是以某种组织代表全身各种组织全体？现在我们知道，是后一种情况。

大量的研究表明，人的不同组织细胞端粒DNA长度虽然存在一些差异，但是整体变化趋势是基本一致的，其中外周血中的白细胞能够很好地反映（或代表）人体各种组织整体的端粒的平均长度和变化趋势。由于血样检测取样最容易、可行性最好，因此血样端粒DNA分析是目前普遍采用的分析方式。

有一点需要强调：体内白细胞的状态是很不均一的，有些是年轻、还未分裂过的，有些则是濒临衰老的，因此是一个各种阶段都有的混杂群体，端粒DNA长度相差很大，所以检测出来的长度是经过特殊处理和计算出来的一个值，反映的是细胞群体端粒DNA长度的均值。

端粒为生命倒计时？

有人提出，端粒DNA可能是一个“生物时钟”以倒计时的方式在计算着人的寿命。但这些概念还只是停留在“假说”层面。

一个人最起始端粒DNA的长度从他（她）还是在子宫里时就决定了。不同的人之间的端粒DNA长度差异还是比较大的，最长可达到2万个碱基对，最短只有3000个碱基对。

从整体趋势上讲，端粒DNA长度和人的年龄确实存在密切的关系。比如，老年人群的端粒DNA整体上要比年轻人的短；长寿人群的DNA要比短寿人群长；每一个具体的个人，其端粒DNA都会随着年龄的增长而磨损缩短，一般以每年50-100个碱基对的速度进行。

但是，这种变化关系并非完全同步，比如，人在刚出生的5年内，端粒DNA的磨损速度最快，可以是正常速度的4倍，但是随后逐步减慢并相对稳定下来，到了60岁以后就变化得更慢了。此外，端粒DNA的磨损速度还受到一些环境因素的影响，比如长期慢性的紧张和压力，还有一些引起DNA损伤的因素，如氧化应激、射线，甚至吸烟等。

基于这些观察和研究获得的认识，人们提出“生物年龄”的概念，认为端粒DNA长度可能是一个“生物学标志”（biomarker）反映一个人真实的衰老进程。更有人大胆地提出，端粒DNA可能是一个“生物时钟”以倒计时的方式在计算着人的寿命。

但是，这些概念目前还只是停留在“假说”层面，尚缺乏充分的证据支持，甚至存在一些争议。很多来自不同研究人员的研究结果呈现明显的不一致，有些甚至结果完全相反。

人体的体细胞虽然有寿命，但是这些体细胞都在不停地死亡与更新，体细胞的衰老寿命并不一定能代表一个整体人的寿命。

商业误导了科学

端粒DNA长度检测本身并不能为人们提供太多确定的信息，倒可以为伪保健药商提供牟取暴利的商机。

回到文章开头提到的“死期检测”，其实这并非西班牙“生命长度”公司的独家生意，有关这项的定价也很有意思。

美国休斯敦的一家叫Spectracell公司已经在提供这类服务，他们宣称的价格是290美元；布莱克伯恩的“端粒健康”公司宣称的价格是200美元以下。

而上文的西班牙“生命长度”公司却开价700多美元。难怪卡萝·格蕾德评价这家西班牙公司“只是为了牟利”。该公司的所有者和这项检测技术发明人玛利亚·布拉斯科（Maria Blasco）是从格蕾德教授实验室毕业的学生，曾邀请格蕾德教授做该公司顾问（一般顾问费是每年3万-5万美元），但遭到格蕾德教授拒绝。

对待端粒DNA长度检测问题上，大家不免担忧，认为“端粒DNA检测打开了潘多拉盒子”，将带来很多伦理问题。我认为，这种担忧的前提是：端粒DNA检测确实可以预测人的“生命长度”。

而实际上，由于端粒DNA长度与人的寿命之间的关系还没有确定的结论，更缺乏确定的对应关系，因此这项检测本身并不能真实地为人们提供太多确定的信息，所以也无所谓打开“潘多拉盒子”，那些所谓的伦理问题其实还都是伪问题。

这种检测带来一些负面的影响是会有的，比如，给被检测对象带来不必要的紧张和压力，同时为伪保健药商提供了牟取暴利的商机，以及医疗健康保险公司也会由此调整政策或抬价……

这些都要归结于商家、与利益相关的部分科学家的误导性宣传，以及公众对这项检测作用的误解。其实，单独一个端粒DNA检测还不能揭示什么，至少目前还无法打开“潘多拉盒子”，也就根本谈不上释放出什么要命的“魔鬼”。■

（作者系第四军医大学基础医学部生物化学与分子生物学教研室教授。）