饮食决定健康：吃出来的肠道免疫力

吸吮反射是人最原始的反射之一，生而有之，可见人人生来皆吃货，古人曾经曰过“民以食为天”，也曰过“食、色，性也”。充分说明了吃，是人生的头等大事。大众关心吃，为的是保持强健的体魄，厨师们研究吃，为的是炮制色香味俱全的飨宴，医生关注吃，因为病从口入，消化系统的常见疾病几乎都和不良的饮食习惯有关。研究表明，西式饮食可能增加炎性肠病的患病风险，而以蔬菜为主的饮食可以保护肠道免受溃疡性结肠炎的侵扰。可见，食物与人体胃肠道的相互作用可不仅仅是消化和被消化这么简单。去年由Kiss EA和Li Y分别发表在《Science》和《Cell》上的两篇关于AhR与胃肠道免疫的关系的基础研究，为我们揭开了食物与肠道不得不说的秘密。

芳烃类受体（aryl hydrocarbon receptor AhR）是一种在脊椎动物的细胞中广泛表达的转录因子，它的激活受配体调控。自然界中AhR的配体有：色氨酸衍生物，细菌代谢产物，多酚、芥子苷等植物成分，以及二噁英。当配体与AhR的结合后，AhR与AhR核转录因子（Arnt）就会结合成为异质二聚体，并向细胞核内转移，通过激活很多免疫相关的基因，达到调节肠道免疫的作用。

研究人员发现某些十字花科蔬菜（例如西兰花、卷心菜、甘蓝）中也含有AhR的配体。Kiss等人的后续研究显示，这些配体对AhR的激活，与原始的淋巴样细胞的生长和肠道淋巴滤泡形成的过程关系重大，实验使用的AhR缺乏的小鼠由于免疫应答减弱，非常容易发生枸橼酸杆菌的感染。Li的研究则发现AhR可以让肠道上皮的淋巴样细胞更加“忠于职守”，随时待命。AhR缺乏可以加剧肠上皮对病原体的易感性，长此以往还可以改变肠道菌群的构成。

某些细菌的代谢产物可以通过与肠上皮细胞的模式识别受体（如toll样受体）之间的相互作用，促进细菌和病毒侵入体内生长繁殖。AhR可能就是与肠道免疫相关的食物模式识别受体。研究发现，在IBD患者的肠道组织中存在AhR的下调。使用AhR激动剂激活相应的信号通路可以抑制小鼠胃肠道的炎症反应和结肠炎的发生，AhR拮抗剂则可以加重结肠炎模型小鼠的病情。因此，可以利用AhR配体达到疾病的预防和治疗的目的。

AhR通路主要作用于两类细胞，一类为特化的肠上皮淋巴细胞，主要负责局部免疫应答；另一类为CD4-RORγt+的淋巴样细胞以及Peyer‘s结中的淋巴样细胞，可产生IL-22。

AhR是通过什么途径影响了肠道菌群呢？AhR对于肠道的好处与白介素-22（IL-22）的水平密不可分。IL-22这个细胞因子在肠道内主要起着保持肠道完整性、合成与分泌粘液及防御素（一种抗微生物肽）的作用。Kiss发现维甲酸相关的孤核受体γt阳性（RORγt+）的淋巴样细胞能够产生IL-22，而这些细胞对于上皮细胞表达特定的抗菌基因是必需的。食物中的AhR配体就是通过刺激IL-22的产生，间接影响了肠道菌群的组成。

Kiss和Li讲述的只是食物和肠道不得不说的故事的开始，还有更多问题需要解决：比如对于生后获得或者已经生长的RORγt+的肠上皮淋巴样细胞而言，AhR通路的激活是否是必需的？如果是，对于长期饥饿的动物模型，长期缺乏食物来源的AhR配体会对机体产生怎样的影响，是否也会减弱肠上皮的屏障功能，更容易发生炎症或者感染？食物影响AhR表达和调节局部免疫的具体机制是什么？还有没有其他的饮食模式识别受体存在？有没有可以影响肠道免疫系统的可导致炎症的食物？

另外，还有研究说AhR可能参与了肠道癌症的进展。肿瘤细胞可以通过产生色氨酸代谢产物犬尿氨酸——一种内源性的AhR配体——抑制抗肿瘤相关的免疫应答。

真相究竟是什么，还有待进一步探索，Kiss和Li已经找到了食物和免疫功能之间的联系，后续关于食物的AhR配体研究将轰轰烈烈的拉开帷幕。

文章编译自：Herbert Tilg, M.D. Diet and Intestinal Immunity, New England Journal of Medcine 366;2  January 12, 2012.

题图来自  cancel，致谢！

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